L’IA ne se contente plus de trouver des anticorps, elle commence à décider de leur action
Avec Pythia-1, des chercheurs conçoivent par IA des anticorps humains capables d’activer ou de bloquer des récepteurs cellulaires réputés difficiles à cibler.
Bloquer un récepteur cellulaire ou, au contraire, provoquer son activation : ces deux opérations peuvent produire des effets biologiques radicalement différents. Jusqu'à présent, concevoir de toutes pièces des anticorps humains complets capables d'exercer précisément ces fonctions sur certaines protéines membranaires représentait un défi considérable. Pythia Labs affirme avoir franchi une étape avec Pythia-1, un modèle génératif qui conçoit simultanément la structure atomique et la séquence des anticorps. Les résultats expérimentaux sont encourageants : plusieurs molécules imaginées par l'IA ont effectivement modifié l'activité de récepteurs dans des cellules, après une seule campagne de conception.
Dans une étude publiée sur bioRxiv, les chercheurs présentent des anticorps capables d'inhiber ou d'activer des récepteurs couplés aux protéines G, appelés GPCR. Une famille de protéines omniprésente dans notre organisme, impliquée notamment dans la transmission des signaux cellulaires et ciblée par de nombreux médicaments. Des cibles thérapeutiques particulièrement difficiles à atteindre
Les anticorps thérapeutiques ont profondément transformé le traitement de nombreuses maladies. Leur capacité à reconnaître certaines structures moléculaires permet de cibler des mécanismes biologiques avec une grande spécificité.
Leur découverte reste pourtant difficile lorsque les protéines ciblées sont partiellement enfouies dans la membrane des cellules.
Les GPCR illustrent ce problème. Ces récepteurs traversent plusieurs fois la membrane cellulaire et changent de conformation lorsqu'ils reçoivent un signal. Leurs zones accessibles depuis l'extérieur sont parfois réduites, tandis que leurs sites de liaison peuvent se trouver dans des cavités difficiles à atteindre avec un anticorps conventionnel.
Les méthodes traditionnelles, fondées notamment sur l'immunisation animale ou le criblage de bibliothèques moléculaires, peuvent identifier des anticorps capables de se fixer à une protéine. Mais cette liaison ne garantit pas que la molécule produise l'effet thérapeutique recherché.
Un anticorps peut reconnaître parfaitement sa cible sans empêcher son fonctionnement. À l'inverse, il peut parfois modifier son activité d'une manière qui n'était pas souhaitée.
L'ambition de Pythia-1 consiste précisément à intégrer cette dimension fonctionnelle dès la conception. Concevoir la molécule en fonction de l'effet recherché
Développé par les équipes de Pythia Labs, Pythia-1 est un modèle génératif fondé sur le flow matching, capable de travailler à l'échelle atomique.
Il utilise conjointement la séquence des acides aminés, la géométrie tridimensionnelle des protéines et des contraintes définies par les chercheurs.
Le processus commence par la structure de la cible biologique. Les scientifiques sélectionnent une région précise à atteindre, appelée épitope, ainsi qu'une conformation particulière du récepteur. Ce choix peut orienter la conception vers une molécule destinée à empêcher l'activation du récepteur ou, au contraire, à la favoriser.
Le modèle propose ensuite différentes structures d'anticorps et leurs séquences moléculaires. Les candidats sont filtrés selon leur plausibilité structurelle, leur affinité prédite et plusieurs propriétés nécessaires à un éventuel développement pharmaceutique.
L'approche se distingue aussi par le format des molécules produites. Pythia-1 conçoit des immunoglobulines G humaines complètes, ou IgG, comprenant les chaînes lourdes et légères qui caractérisent ces anticorps. Cette architecture est plus complexe à concevoir que celle des nanocorps, des fragments d'anticorps plus petits déjà utilisés dans plusieurs travaux de conception assistée par IA.
Pour limiter les difficultés rencontrées plus tard en laboratoire, les chercheurs imposent également des contraintes sur les séquences, notamment afin d'éviter certaines caractéristiques susceptibles de nuire à la stabilité ou à la fabrication des molécules. Une seule campagne de conception, 22 cibles biologiques
L'étude porte sur 22 cibles thérapeutiques : quinze protéines solubles ou domaines extracellulaires de récepteurs, et sept GPCR.
Pour chacune, les chercheurs ont généré de nombreuses propositions numériques, avant de sélectionner au maximum 48 anticorps destinés aux essais expérimentaux.
Ce détail est important : les 48 candidats correspondent aux molécules retenues pour les tests, et non au nombre total de structures explorées informatiquement.
Le processus de conception et de sélection pouvait être réalisé en une journée. Les premiers essais biologiques, après synthèse de l'ADN et production des anticorps, ont été effectués en moins de trois semaines.
Les résultats ne sont pas uniformes sur toutes les cibles. Parmi les quinze protéines solubles ou domaines extracellulaires, huit ont donné lieu à des anticorps présentant une liaison initiale détectable, soit 53 % des cibles étudiées.
En revanche, les sept GPCR testés ont tous produit au moins un candidat présentant une liaison mesurable.
Au total, l'équipe a identifié 31 candidats positifs parmi les cibles solubles et 18 parmi les GPCR. Certaines molécules présentaient une affinité nanomolaire, c'est-à-dire qu'elles pouvaient interagir avec leur cible à de très faibles concentrations.
Ces résultats sont intéressants, mais la véritable difficulté ne se limitait pas à obtenir une liaison. Il fallait démontrer un effet sur le fonctionnement des cellules. Des anticorps capables de bloquer des récepteurs
Les chercheurs ont notamment travaillé sur CCR8, un récepteur associé à certaines cellules immunitaires présentes dans les tumeurs, et CXCR4, impliqué dans plusieurs mécanismes de circulation et de régulation des cellules immunitaires.
Pour CCR8, plusieurs anticorps générés par Pythia-1 ont montré une capacité à inhiber l'activation du récepteur par son ligand naturel. Cinq molécules présentaient une activité antagoniste mesurable, dont deux avec une puissance inhibitrice exprimée par des valeurs IC50 inférieures à