L’effet des variants d’ADN prédit par type cellulaire avec AlphaGenome 2

Le modèle de Google DeepMind relie ADN et états cellulaires pour prédire les effets de variants. Accessible par API, il reste réservé à la recherche.

Un variant associé aux maladies inflammatoires de l’intestin agit sur le gène ETS2, situé à environ 290 000 bases de distance, dans des macrophages, des cellules immunitaires. Ce mécanisme, décrit expérimentalement dans une étude publiée dans Nature en 2024, sert de cas rétrospectif à AlphaGenome 2. Selon Google DeepMind, ses prédictions retrouvent le variant concerné, le gène cible et le contexte cellulaire dans lequel son activité augmente.

Cette analyse illustre le périmètre du nouveau modèle de prédiction génomique : estimer comment une modification de l’ADN affecte la régulation des gènes dans un type ou un état cellulaire précis. Elle ne constitue pas une nouvelle découverte expérimentale sur ETS2. Les résultats d’AlphaGenome 2 sont présentés dans une prépublication, et l’outil n’est ni validé ni approuvé pour un usage clinique ou diagnostique. Ajouter le contexte cellulaire à la séquence d’ADN

Le modèle reçoit une séquence d’environ un million de bases, l’espèce étudiée et une condition biologique : tissu, type de cellule ou état cellulaire. Cette condition intervient à différents niveaux de son architecture. La première version produisait en parallèle des sorties correspondant à un catalogue fixe d’expériences ; la nouvelle traite une condition à la fois, pour mieux distinguer des cellules proches.

L’entraînement réunit des données humaines et murines, dont des profils unicellulaires regroupés par type de cellule et 107 millions de profils humains d’expression génique. Les sorties portent sur l’expression des gènes, l’épissage de l’ARN, l’accessibilité de la chromatine et d’autres propriétés moléculaires. La méthylation de l’ADN, une modification chimique impliquée dans sa régulation, s’ajoute aux mesures prédites.

Le conditionnement sert aussi à estimer des données manquantes. À partir d’un profil d’expression génique, le modèle peut prédire certaines propriétés qui n’ont pas été mesurées dans la même condition, comme l’accessibilité de la chromatine. Ces estimations peuvent orienter le choix d’expériences à réaliser ; elles ne deviennent pas pour autant des observations expérimentales. Un rappel de 30 % à un seuil de précision donné

Sur TenK10K, qui comprend vingt-huit types de cellules immunitaires du sang, l’équipe évalue l’identification de variants associés à une modification de l’expression d’un gène. À une précision de 90 %, le rappel passe de 16 % pour AlphaGenome 1 ajusté sur des données unicellulaires à 30 % pour AlphaGenome 2. Autrement dit, ce dernier retrouve une plus grande part des associations de référence, tout en conservant ce seuil de précision dans le test.

Le protocole compare 6 346 associations variant-gène à forte probabilité causale, établie par cartographie statistique fine, à autant de témoins. Les données de cette cohorte n’ont pas servi à entraîner le modèle, selon les auteurs. La causalité utilisée comme référence est donc une estimation statistique, sans validation expérimentale de chaque association.

Même à ce niveau de performance, la majorité des associations de référence ne sont pas retrouvées au seuil retenu. Le manuscrit relève une sous-estimation de certains effets, en particulier dans des régions peu accessibles de la chromatine ou très éloignées du gène concerné. Le chiffre de 30 % ne peut pas être étendu à l’ensemble des variants du génome. Décrire un nouvel état à partir de mesures unicellulaires

La documentation de l’API distingue les conditions choisies dans un catalogue de celles construites avec les données du chercheur. Dans ce second cas, un encodeur transforme des mesures d’expression unicellulaire en une représentation de l’état étudié. Cette représentation guide ensuite les prédictions, sans nouvel ajustement des poids du modèle.

L’annonce évoque des entrées issues de quelques dizaines de cellules. Cette capacité ne signifie pas qu’un état biologique inconnu peut être déduit de la seule séquence d’ADN : il faut fournir les mesures qui le décrivent. Les auteurs soulignent aussi que les états transitoires, stimulés ou pathologiques restent sous-représentés. Les représentations apprises sont observationnelles, et la réponse à une suppression de gène ou à une transition dynamique entre états demeure une question ouverte. Un accès de recherche et des prédictions précalculées

L’accès passe par l’AlphaGenome API pour la recherche non commerciale. Une preview privée est proposée pour la recherche commerciale. Le manuscrit prévoit la publication du code du modèle et de ses poids lors de la publication scientifique finale ; l’accès actuel à l’API ne doit pas être confondu avec cette diffusion annoncée.

L’équipe a également calculé des scores pour près de sept millions de variants courants ou associés à des caractères humains, dans des centaines de conditions cellulaires. Un atlas de liens entre régions régulatrices et gènes complète ce travail. Ces ressources servent à examiner, pour un signal d’association génétique, quels variants, quels gènes cibles et quels types cellulaires sont les candidats les plus plausibles.